2009年9月从央视辞职。她创办优米网并任总编辑，开始创业生涯。2005年和2008年先后创办《赢 在中国》、《我们》栏目，任总制片人兼主持人。同年被达沃斯世界经济论坛评选为“全球青年领袖”。曾任《经济信息联播》、《全球资讯榜》、《第一时间》、 《经济半小时》总制片人等，《东方时空》、《焦点访谈》、《新闻调查》的记者。
2008年8月3日，王利芬、史玉柱、马云和冯仑在第二届APEC工商咨询理事会亚太中小企业峰会上。像马云、柳传志、牛根生等企业大佬，曾经都是《赢在中国》的座上宾，他们也成为王利芬在央视积累下的商界人脉。
在陌生领域，王利芬很快犯下了错误。
第一个错误跟马云有点瓜葛。2009年4月，王利芬在哈佛肯尼迪*学院培训时， 有了一个非常好的主意——做一个C2C网站。简单来说，朋友马云的C2C网站淘宝卖的是有形物品，而她想搭建一个平台来“淘”人们脑子中的智慧和经验。用 户打开网站，付费后，就可以跟自己希望的人视频对话。
王利芬觉得这个主意太好了。80多名员工也被她的精神鼓舞着、感召着。当年11月底，网站终于上线。但她迅速发现，自己被用户抛弃了。
“这个愿望非常好，但是没有人愿意买单。我假想这个事情消费者是喜欢的，其实根本不是这样。”上线两周后，她关掉了这个理想中的完美网站。