在出生后早期，大多数剩余的神经元前体细胞退出细胞周期并进行终末分化，主要分为星形胶质细胞和少突胶质细胞。在啮齿动物脑中，这种组织成熟过程的特征在于心室和室下区的逐渐收缩，并导致形成两个高度专门化的区域，其中神经发生持续到成年期：室管膜下区（SEZ）侧脑室和海马区齿状回的小颗粒区（SGZ）。这两个区域都嵌入脑组织，没有任何明显的解剖上的特征，将它们与分化的细胞区分（在人类，SEZ由富含髓磷脂的区域包围（Curtis等人，2007）），并且不断地产生新的神经元给嗅球（SEZ; Doetsch等人，1999; Goldman和Nottebohm，1983）和齿状回的颗粒细胞层（SGZ; Seri等人，2001; Seri等人，2004）。
2.1 SEZ微环境
SEZ是室管膜细胞层下面的一个薄的区域，其中包含产生新神经元和神经胶质细胞的三种细胞类型：不常分裂的神经干细胞（NSCs），快速分裂的过渡型扩增前体细胞（TaPs）和成神经细胞（NB）。 NBs沿着心室长度形成簇，并且沿着每个侧脑室的背侧和后端移动，以便在头端迁移渠道（rostralmigratory stream,RMS）移动直到嗅球。这三种细胞类型与相邻的分化脑组织区分，形成细胞密集的神经源性微环境；因此，SEZ往往被认为是干细胞的小室（Riquelme et al。，2008）。神经干细胞具有星形胶质细胞形态，与侧脑室排列的多重室管膜细胞相邻。它们被其他星形胶质细胞，TaP和NB包围。另外，SEZ还集成了两个多细胞结构：星形胶质细胞构建管，其中NB簇向RMS和多个血管迁移，这些血管与其内皮细胞/周细胞来源的细胞壁和星形胶质细胞末足表面接触。有趣的是，SEZ细胞外基质（ECM）似乎与周围的成熟组织的ECM不同。最近描述的是，血管基底层的延伸侵入了SEZ，并在NSCs和祖细胞周围分支（Mercier等，2002）。这些层粘连蛋白和胶原I丰富的ECM结构可以在电子显微镜下观察，并被命名为fractones。已经显示存在于SEZ中的其他ECM分子是基质金属蛋白酶（Jaworski和Fager，2000），腱生蛋白-C（de Chevigny等，2006; Jaworski和Fager，2000; Kazanis等，2007 ），软骨素/硫酸皮肤素蛋白聚糖（Akita等人，2008; von Holst等，2006），以及在NSCs和TaP上表达的三糖LeX / SSEA-1 / CD15（ Capela and Temple，2002）。大部分这些分子的表达通常在出生后早期下调，导致经典的脑实质ECM的形成，其特征是以蛋白多糖例如短小蛋白聚糖、神经黏蛋白和多能聚糖为主导存在（Bandtlow和Zimmermann，2000; Novak和Kaye， 2000; Rauch，1997; Ruoslahti，1996）。因此，SEZ小室的独特性质是胚胎发育期间或损伤后ECM分子的持续存在（Bandtlow和Zimmermann，2000; Rauch，1997; Thomas等，1996）。
2.2 SGZ微环境
海马神经源性区域仅限于细小颗粒区域，位于齿状回附近。在该区域内，细胞偶尔分裂产生未成熟的颗粒神经元，即中间祖细胞阶段。虽然这些细胞是否限于神经元的生成或多能性，以及它们的自我更新能力是否受限制（Becq等人，2005; Bull和Bartlett，2005; Seaberg and van der Kooy，2002; ），他们确实在整个生命中继续分裂和产生新的神经元，就像真正的干细胞所预期的那样。新生细胞在颗粒细胞层内迁移短距离，直到它们达到最终位置并开始整合入海马结构（Seri等人，2004）。 SGZ神经源性系统不形成解剖学上独立的结构，因为中间祖细胞和未成熟神经元被浸入颗粒细胞区，对其特异性ECM分子的表达知之甚少。然而，SGZ保留了特定的功能作用，因此仍被称为神经产生的小室，其NSC被中间祖细胞，星形胶质细胞，成熟颗粒细胞包围并与血管紧密相邻，与SEZ类似（帕尔默et al，2000）。
2.3 NSC微环境的信号转导：结构方面
干细胞小室（niche）被定义为促进干细胞的存活和自我更新能力的微环境，以及（在成人CNS中）产生积极分裂的前体细胞，并产生出有丝分裂的后代。干细胞与相邻支持细胞的接触被认为是重要的，正如果蝇hub细胞在生殖细胞小室中的积极作用（Chen和McKearin，2005; Fuller and Spradling，2007）。这些生殖细胞只要保持锚定在hub细胞， 就保持其功能，并且它们的分裂以这样的方式发生，使得一个子细胞保持其与hub细胞接触，而另一个子细胞失去该接触并产生出卵母细胞或精母细胞。已经在成年哺乳动物干细胞小室中描述了类似的关系，例如在造血干细胞和相邻成骨细胞（Yin和Li，2006）或上皮细胞和小肠干细胞之间（Walker和Stappenbeck，2008）。
目前，没有直接证据表明NSC与SEZ或SGZ细胞或实质组分之间的单一相互作用的独特重要性。然而，与室管膜细胞相邻的NSC的物理定位意味着存在类似于果蝇hub细胞-干细胞的相互作用。室管膜细胞在小室中发挥支持/调节功能，因为它们可以调节离子运输和来自脑脊液的其他因子的转运（CSF; Bruni，1998）。它们也是诸如色素上皮衍生因子（PEDF; Ramirez-Castillejo等，2006）和神经源性BMP信号传导调节蛋白激酶 noggin（Lim等人，2000; Peretto等，2004） ）等局部神经源性因子的来源。它们与SEZ星形胶质细胞形成间隙连接（Zahs，1998）。神经干细胞的维持可能需要这些因素。实际上，如前所述，SGZ中不存在室管膜细胞，这是两个成年神经源性小室之间最明显的结构差异，有证据表明无室管膜的SGZ含有具有有限的自我更新能力的神经元祖细胞，而不是NSCs（Becq等人，2005; Bull和Bartlett，2005; Seaberg和van der Kooy，2002）。此外，室管膜纤毛的不断运动被认为有助于产生CSF中可溶性因子的梯度并调节NB的迁移（Sawamoto等，2006）。因此，SGZ中不存在由室管膜细胞提供的任何迁移性提示。然而，SGZ祖细胞不能长距离迁移，并且可以从SGZ星形胶质细胞的径向轴突获得必要的方向线索（Seri等人，2001; Seri等人，2004）。然而，最近的一项研究表明，在室管膜细胞层消除后，SEZ可以维持神经发生，尽管它并没有讨论室管膜缺失的长期影响（Del Carmen Gomez-Roldan等，2008）。
另外三种细胞类型也可能调节NSC行为。体外数据表明，NSCs和血管内皮细胞之间的相互作用在神经发生中可能是重要的（Shen等，2004）。已经显示积极分裂的细胞位于SGZ（Palmer等，2000）和SEZ（Kerever等，2007）血管附近，并且内皮细胞是控制神经发生的因子的来源，如PEDF，白血病抑制因子和脑源性神经营养因子（BDNF; Riquelme等，2008）。如前所述，NSCs也与其后代密切接触。通过脑内注射抗有丝分裂药物AraC（Doetsch等，1999）消融TaP和NBs后，诱导产生的SEZ中大规模NSC的有丝分裂活动表明，存在控制NSC增殖的神经祖细胞依赖的反馈环路，虽然其性质的信号仍然难以捉摸。星形胶质细胞是SEZ中最丰富的细胞类型，但是它们是否可以区分为不同功能的细胞，如具有结构、支持神经发生作用的星形胶质细胞，这仍然是未知的。 SGZ的星形胶质细胞结构上可以分为径向和水平的星形胶质细胞（Seri et al。，2004），而SEZ星形胶质细胞（或B型细胞）分为B1和B2两类。 B1星形胶质细胞位于室管膜细胞附近，并且增殖活性小于更小的、位于基底的B2星形胶质细胞（Doetsch等，1997）。使用各种标志物，在SVZ中已经描述了的不同的星形胶质细胞池，或具有NSC特性（表达PDGFRα-或LeX; Capela和Temple，2002; Jackson等，2006）或扮演结构上的角色（腱生蛋白-C表达的位于SEZ边界的星形胶质细胞或形成NB迁移管； Kazanis等，2007）。星形胶质细胞与间隙连接耦联，因此能够形成网络并从远处传输信息（Giaume and Venance，1998）。因此，在AraC诱导的SEZ祖细胞耗尽之后，甚至在神经干细胞的有丝分裂活化之前，它们成为微环境的传感器和调节剂（Kazanis等，2007）。最后，重要的是注意到NSC与心室环境之间存在潜在的重要相互作用，因为SEZ的神经干细胞在室管膜细胞之间延伸有单纤毛轴突，从而使其能“品尝”到生长因子和富含形态发生素的CSF（ Alvarez-Buylla等人，2001; Doetsch等人，2002）。最近纤毛在几种信号传导机制中的重要性被高度重视（Singla和Reiter，2006），以前的实验工作表明，Shh信号通路的基本组成部分位于初级纤毛（Corbit et al，2005; Rohatgi et al ，2007）。在成年CNS中，原发性纤毛在神经发生中的意义被强调了，因为发现当纤毛发生遗传性缺失时，SGZ的增殖受到显著的影响。（Han et al., 2008）。
2.4 NSC微环境的信号转导：分子方面
2.4.1 弥散分子
成体神经源性小室内的细胞依赖于生长因子信号传导、细胞与细胞接触、细胞与ECM相互作用，以维持细胞更新的动态平衡，并针对刺激（如损伤）而促进细胞的增殖。生长因子可以源于小室的细胞或来自外部来源的细胞，外部来源主要是CSF和血管。在输注FGF，EGF和TGFα之后有人报道了SEZ细胞增殖的增加（Craig等，1996; Kuhn等，1997; Wagner等，1999），所有这些都可以源于CSF特别是来自脉络丛），并且在小室内并未确定有其来源。值得注意的是，在这些早期研究中，NSC和祖细胞群体一起分析，不允许鉴定特定的细胞类型。在EGF的情况下，随后的研究（Doetsch等人，2002）揭示了SEZ的EGF诱导的增殖主要由TaP驱动。已经证明许多血管相关的生长因子调节NSC和祖细胞增殖，最显著的是VEGF、PDGF和PEDF。 SEZ祖细胞增殖可以通过VEGF体外和心室内给药后增强（Jin et al。，2002），而这种生长因子被认为可以介导SGZ中运动依赖性增殖的上调（Cao et al，2004）。神经干细胞也表达PDGFα受体，其表达水平维持神经元和少突胶质细胞产生之间的平衡。受体在SEZ NSCs中的条件性消除不影响神经发生，但确实导致少突胶质细胞产生减少，而脑室内PDGFα注入侧脑室则增加B型细胞的产生和阻断成神经细胞的产生（Jackson等，2006）。 PEDF是由内皮细胞（和室管膜细胞）产生的另一个因子，其被证明在脑室内输注后选择性地激活NSCs（Ramirez-Castillejo等，2006）。最后，已知影响NSC /祖细胞行为的血管分泌的其他因子是白血病抑制因子（LIF）（Mi et al，2001）和脑源性神经源性因子（BDNF; Leventhal等，1999; Scharfman et al。，2005）。骨形态发生蛋白（BMP）及其受体在SEZ中表达（Colak等人，2008; Lim等，2000）。与胚胎发育的数据一致，他们被认为使祖细胞向神经胶质细胞分化，在SEZ中它可被室管膜来源的noggin 所拮抗（Lim et al，2000）。然而，最近的一项研究表明，BMPs在成年神经发生过程中的作用更加复杂，因为条件性删除NSCs中的BMP通路的信号分子Smad4或室内注射Noggin，导致神经生成减少，并且少突胶质细胞前体细胞迁移到胼胝体（Colak等人，2008）。
Shh是已知在发育过程中调节神经发生和胶质发生的形态发生素，它还证明促进海马颗粒前体细胞增殖（Wechsler-Reya和Scott，1999）以及增加SEZ中的干细胞/前体细胞增殖（Palma et al。2004）。最近的两项研究表明，NSCs和TaP都对Shh信号有反应（Ahn和Joyner，2005），Shh对于它们的维持是必不可少的（Balordi和Fishell，2007）。此外，smoothened（Smo）的遗传缺失（Shh信号通路的一个组成部分）导致SGZ神经生成减少，而Smo过表达导致增殖的上调（Han et al。2008）。在CNS中具有多种调节作用的另一种容易扩散的分子是一氧化氮（NO）。有趣的是，啮齿动物SEZ中的主要细胞类型似乎都不表达NO信号通路的分子。然而，已经显示在SEZ的侧向区域插入成神经细胞的氧化氮能神经元轴突表达神经元NO合成酶（Moreno-Lopez等人，2004）。这导致了这样的假设：来自神经元轴突的NO可能在SEZ中发挥作用。与此相一致，NO信号抑制剂增加细胞增殖，NO合成酶缺陷小鼠也在SEZ中表现出更高水平的增殖（Moreno-Lopez等人，2004; Packer等，2003; Pinnock等，2007）。
2.4.2细胞和细胞，细胞和ECM的相互作用
细胞和细胞ECM信号也可以调节成体NSC和祖细胞行为。Notch信号通路（Notch和Jagged）的成员存在于SEZ和SGZ两者中，如mRNA分析所揭示的（Stump等，2002）。此外，ephrins及其受体存在于成年神经源性小室并且均同时呈阳性（Conover等，2000; ephrins-B2 / 3，Eph B1-3，A4）或阴性（Holmberg等，2005; ephrin-A2 ，Eph A7），来调节NSC增殖。细胞间的相互作用也可以由钙粘蛋白依赖的粘附连接或连接蛋白形成的间隙连接介导。尽管在其他成体干细胞小室和胚胎NSC微环境中存在这些相互作用的证据（Lathia et al。2007b），但它们在成体NSC小室中的功能相关性尚未确定。在成年神经源性小室表达的ECM分子的作用也是难以捉摸的。已经显示出调节脑发育过程中生长因子活性（Garcion等，2004）和在SEZ高度表达的糖蛋白 ——腱生蛋白C被证明对神经发生过程是不必要的（de Chevigny et al， 2006; Kazanis等人，2007）。在最近的一项研究中，Kerever等（2006）证明，层粘连蛋白丰富的fractones可以捕获FGF2，从而可以调节SEZ中的生长因子浓度和活性，正如其他脑ECM分子所提示的（Bandtlow和Zimmermann，2000）。硫酸软骨素糖胺聚糖（Sirko等，2007）和多种软骨素/皮肤素磺基转移酶（Akita等，2008）的表达分析也提示ECM在NSC /祖细胞行为中的作用，但直接证据仍然缺乏。
2.4.3 神经传递
在成年NSC小室中发挥重要作用的另一类分子是神经递质。一系列最近的研究为SEZ中的γ-氨基丁酸（GABA）和SGZ中的和5-羟色胺（5-HT）的这种活性提供了证据。 GABA是成人CNS中的主要抑制性神经递质，但在SEZ（如发育中）和SGZ（Ge et al。，2007; Wang et al。，2003; Wang et al。，2005）具有兴奋作用。分离的大鼠神经母细胞显示表达GABA-A受体，已经发现GABA可以减少成神经细胞迁移（Bolteus和Bordey，2004）并引起细胞周期退出（Overstreet Wadiche等，2005）。因此，有人提出GABA可以参与神经干细胞和成神经细胞之间的反馈回路，从而控制给定时间内产生的成神经细胞的数量（Liu et al，2005）。5-羟色胺（5-HT），作为抑郁症治疗靶点的神经递质，最近已经研究了其在调节海马NSC行为中的作用（Santarelli等，2003）。在出生前阶段耗竭5-HT的早期研究显示，SGZ和SEZ（Brezun和Daszuta，1999）细胞增殖减少。此外，药理学研究已经揭示了几种5-HT受体在SEZ和SGZ的增殖中的作用。在SEZ，增殖受5HT-1A和2C受体的正调控，受5HT-1B和2A / 2C的负调控，而在SGZ中，受5HT-1A正调控并受5-HT2A / 2C负调控（Banasr et 2004; Radley和Jacobs，2002）。对5-HT敏感的细胞类型在很大程度上是未知的；然而，最近的一项研究表明，氟西汀是一种通常用于治疗抑郁症的特异性5-羟色胺再摄取抑制剂，选择性地影响未成熟成神经细胞的增殖（Encinas等，2006）。然而，神经发生作为抑郁症或作为治疗干预靶点的作用目前正在深入调查之中（Elder et al，2006; Grote and Hannan，2007）。