造血干细胞衰老和心肌修复：由 CABG/CD133+ 骨髓造血干细胞治疗诱导的心肌梗死后心肌再生React的冠状动脉疾病基因型/表型分析在 RCT PERFECT 3 期-研究论文

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文件名称：造血干细胞衰老和心肌修复：由 CABG/CD133+ 骨髓造血干细胞治疗诱导的心肌梗死后心肌再生React的冠状动脉疾病基因型/表型分析在 RCT PERFECT 3 期-研究论文
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文件格式：PDF
更新时间：2021-06-10 11:05:01
Clonal hematopoiesis of indeterminate 目的：克隆性造血与用于免疫或内皮祖细胞React的造血干细胞 (HSC) 前体的突变基因失调被怀疑会影响冠状动脉疾病搭桥手术 (CABG) 诱导的缺血性心肌修复。 设计：在第 3 期 PERFECT（MI 后 CABG 和 CD133 + BMSC 或安慰剂）试验中对心肌再生应答者（R，n=14；ΔLVEF +16% 第 180/0 天）和非响应者（NR，n=9；ΔLVEF -1∙1% 天 180/0），然后在独立的患者队列（n=14）以及小鼠 SH2B3/LNK 反义或敲除缺陷条件下进行验证。 结果： 1. 左心室功能恢复伴随着心肌灌注的增加（R vs NR，p<0∙05）。 R 与 NR 的差异在于共有 161 个基因的差异表达 (n=23, q<0,05) 和 872 个基因的共表达分析 (n=23, q<0,05)。 机器学习聚类分析揭示了外周血中不同的 R 与 NR 术前基因表达特征。 RvsNR ML-top 选择的基因与 SH2B3 相关（p<0∙05）。 RNASeq 进行的突变特征分析揭示了 NR 与 R 中特定变异的增加（NR：224 个基因具有 268 个外显子区域；R：48 个基因具有 56 个外显子区域）。 2. RvsNR ML 选择的基因表达和表型与 SH2B3 缺陷小鼠模型相关。 竞争性骨髓移植小鼠 SH2B3/LNK 沉默 HSC 克隆在 BMT 后第 160 天显示骨髓、外周血和组织中髓细胞和免疫细胞显着过度生长。 SH2B3/LNK-/- 小鼠通过增强 BM 衍生的 EPC 的动力学、增加缺血心肌中的毛细血管密度和减少左心室纤维化并保留心脏功能来增强心脏修复。 3. 对另外 14 名患者的验证分析显示，R 与 NR 预测准确度为 85%。 解读：心肌修复受HSC基因React的影响。 如 SH2B3/LNK 所示，接头蛋白中的体细胞突变可能会通过克隆过度生长改变React。 ML 引导预测可用于识别和预测病理性 HSC React。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT00950274资金声明：德国研究和教育部 (BMBF)：FKZ0312138A、FKZ031L0106C、EU ESF/IV-WM-B34-0011/00 ESF/IV-WM-B34-0030/10 和 Miltenyi Biotec GmbH，Bergisch-Gladbach，德国。 日本厚生省：卫生和劳动科学研究补助金 (H14-trans-001, H17-trans-002) 利益声明：所有作者均声明不存在竞争利益。伦理批准声明：经伦理委员会批准，罗斯托克大学医学中心 2009 ; 编号 HV-2009-0012。