题目：Treatment planning system and patient positioning for boron neutron capture therapy
摘要：硼中子俘获治疗BNCT（一种放疗方法），利用中子源进行治疗，还包括一些外围装置如治疗计划系统（TPS）、患者设置装置、中子监测器等装置。特别是TPS，它是放射治疗中必不可少的软件，可根据患者的医学影像，利用三维模型模拟中子束照射治疗。TPS支持为每个患者确定合适的治疗条件。患者设置装置（设置照射条件）是在实际的照射室中，在照射前实现治疗计划中的照射条件。
关键词：BNCT；TPS；剂量估计；病人位置；蒙特卡罗
引言
由于高强度中子束的需要，BNCT已经在世界上的几个核反应堆中进行。尽管BNCT的有效性已经得到证明，但还没有普及，因为核反应堆应用于医疗很难，而且一些反应堆已经关闭。由于加速器和加速器驱动的中子源技术的发展，使用可安装在医院的紧凑型加速器，可能产生足够强度的中子束用于BNCT治疗。预计在不久的将来，BNCT可以作为一种通用的治疗方法，病人可在医院接受治疗。目前世界各地正在进行几个为BNCT开发紧凑型加速器中子源的项目。特别是日本，正在生产各种类型的商业设备，其中一些设备已经成功地产生了足够的中子强度来进行BNCT处理。为获得该设备的药物批准，已经使用了住友重工公司生产的基于环素的BNCT设备对恶性脑肿瘤和头颈癌进行了临床试验。因此，预计在不久的将来，BNCT将作为一种先进的或有保障的医疗手段，在医院中得到应用。然而BNCT不能简单地通过生产和安装一个中子源来实现。作为放射治疗的一种，BNCT需要一些外围设备和装备，如TPS、患者定位装置、中子束检测器、硼浓度测量装置等。在基于反应型的BNCT中，这些装置已经被开发出来，并且只有最小的功能，实际的临床试验正在使用这些装置。然而BNCT作为一种通用的癌症治疗手段，除了以加速器为基础的中子源外，还必须改善和完成作为医学设施的外围设备。
TPS
BNCT剂量估计
本节将解释BNCT的剂量估计
BNCT的剂量成分
在BNCT的临床剂量估计中，需要计算几个吸收剂量分量。首先，评估“硼剂量”的治疗效果是非常重要的。硼的剂量是由中子和细胞中积累的硼-10反应产生的吸收剂量。因此要确定硼的剂量，需要硼-10浓度和各点热中子通量的值。关于boron-10浓度的值，在治疗计划阶段为每个组织和肿瘤区域输入假设的浓度值，这个步骤在实际照射之前执行。患者在辐照过程中的实际浓度往往与假设值不同，因为由于血硼浓度分布的个体间差异，很难准确预测辐照中的硼-10浓度。然而，硼-10在辐照场附近分布的差异，影响了辐照场中热中子的传递。因此，在治疗计划阶段，应根据药代动力学研究、组织学发现和以往临床研究的结果，
将每个组织的假定浓度设置为合理的值。在对实际患者进行辐照时，使用瞬态伽马射线分析(PGA)或电感耦合等离子体发射光谱仪测量患者照射前血液样本中的浓度(ICP-OES)，并补偿假设值。因此，在治疗计划阶段，只需要对每个点的中子通量和能谱进行适当的计算。
接下来，估算“非硼剂量”，非硼剂量是中子和人体中的氢、氮、氧和碳等原子反应产生的吸收剂量。BNCT的剂量评估中，“氢剂量”和“氮剂量”是非常重要的，因为这两种剂量都会影响给病人的总剂量。与其他原子发生反应而产生的某些吸收剂量可以忽略不计。此外，非硼剂量还包括伽玛射线剂量，它由两部分组成：来自BNCT设施中子源的初级伽玛射线剂量和与中子和氢反应在人体内产生的次级伽玛射线剂量。图1是BNCT剂量学中剂量成分示意图。表1列出了每一吸收剂量的基础反应。
对于BNCT的剂量估计，所有的剂量成分都需要计算。中子与每个原子反应产生的吸收剂量Dn公式如下：
其中f是中子物质中释放动能的因子(KERMA，比释动能)或光子的剂量转换因子，φ(t)是一个点的中子通量或光子。f的值随辐射能量的变化而变化。
BNCT的当量剂量（ED）
为了估计治疗期间照射给病人的中子总剂量，必须确定ED。BNCT的ED公式是：
ED的计算方法是将吸收剂量的值（Dn）乘以每一吸收剂量所规定的相对生物效应(RBE)，并将它们相加。公式[2]中，RBEN和RBEH分别是氮和氢吸收剂量的RBE，CB是每个组织中硼-10浓度(ppm)。化合物相对生物有效性(CBE)的不同取决于每个组织中硼-10化合物的行为。例如，CBE值变化的原因之一，细胞中硼-10积累与细胞核之间的平均距离的差异所引起的细胞毒性效应的差异会影响CBE值。每个RBE和CBE的值是在临床研究之前通过体内/体外研究评估确定的。表2总结了反应型BNCT中主要的RBE值。此外，表3列举了典型的肿瘤CBE因子以及BPA(对硼苯丙氨酸)和BSH(硼酸钠) 几种组织作为硼-10载体应用于BNCT的实际治疗。
RBE、CBE和硼-10浓度(DB, ppm)的值是固定的。在治疗计划工作中，用户输入适当的值。因此，TPS在治疗规划中的主要作用是确定目标区域周围每一吸收剂量的分布。公式[1]中，中子的KERMA因子和光子的剂量转换因子使用了元素的已知值，尽管它们随辐射的能量而变化。图2是三种吸收剂量的KERMA因子示意图。图中的值是从JENDL 4.0中存储的数据中提取出来的，作为经过评估的核数据。因此BNCT中的TPS最重要的作用是精确计算估计区域内各能量的中子通量和光子通量的分布。
剂量计算方法
在BNCT的计算剂量学中，由于中子的行为是复杂多样的，所以通常采用蒙特卡罗方法(一种概率方法)x射线治疗采用确定性方法。因此，对于BNCT的TPS，在TPS中的剂量计算中也应用了蒙特卡罗传输代码。大多数TPSs结合了一个外部蒙特卡罗代码，这是在研究机构开发的，与核领域有关。通用蒙特卡罗辐射传输码MCNP已被广泛应用于以下描述的一些TPSs的剂量计算中。该规范由美国洛斯阿拉莫斯国家实验室制定，并在核领域得到了充分的验证。近年来，一些新的TPSs系统在日本得到发展，正在开发几种基于加速器的治疗设备。对于这些TPSs，粒子和重离子传输码系统(PHITS)是由日本原子能机构开发的多模态蒙特卡罗码正开始应用。另一方面，放射治疗模拟环境应用程序(SERA)结合了一个特殊的蒙特卡罗计算引擎，应用在一些BNCT设备中。
为了用蒙特卡罗传输码进行粒子传输计算，需要定义了辐射行为的原子核被撞截面数据。对于TPS中的粒子输运计算，使用了两种类型的核截面数据表示：点向连续的能量截面和多组截面。原截面数据通过大量指定点之间的线性插值，实现了核评价数据的高保真表示。在用上述外蒙特卡罗代码计算粒子输运时，ENDF/B-VII和采用JENDL 4.0作为连续能量截
面的典型核评价数据。与连续的能量横截面数据相比，多组横截面数据通过对粒子能量范围内的横截面使用单个离散值实现了更紧凑、计算效率更高的表示，但数据的精度较低。由于计算速度的优势，SERA采用了多组截面数据。
使用TPS为BNCT制定治疗计划的工作流程
在放射治疗过程中，实施治疗计划非常重要。在治疗计划中，医生在照射前决定病人的照射条件。病人的实际照射是根据照射条件实施的。因此，确定合适的照射条件是非常重要的。治疗计划由TPS负责，因此，它是放射治疗中最重要的设备之一，也是治疗设备(放射源设备)。在需要中子辐照的BNCT中，TPS是一个不可或缺的项目。
TPS是一种模拟病人照射的软件。以BNCT的TPS为例，该系统模拟了用中子束照射患者，并确定了靶区周围的剂量分布。使用TPS的治疗计划流程如下。
（1）首先，将通过CT和/或MRI获取病人的医学影像加载到TPS中。感兴趣器官的某些区域的轮廓(ROIs)和总的肿瘤体积(GTV)或临床靶体积(CTV)为每一张医学图像上的靶区。
（2）患者的三维(3D)模型，包括ROIs和目标区域，是通过叠加医学图像来创建的。
（3）照射条件包括照射点、照射方向、照射场、能谱、照射强度等，根据患者的三维模型设定。
（4）将三维模型转化为基于体素的计算模型(体素模型，体素假体)，以有效地进行粒子输运。
（5）三维模型中中子和光子的分布是通过粒子输运计算得到的。对于BNCT剂量学中辐射分布的计算，常用蒙特卡罗传输算法，这是一种概率方法。
（6）测定了几种吸收剂量的分布，如计算辐射产生的硼剂量、氮剂量和氢剂量。中子与某些原子(如硼、氮、氢)之间的反应所产生的若干吸收剂量是通过乘以中子通量和KERMA因子，来确定每个原子吸收剂量。对于伽马射线的剂量，是通过乘以计算的光子通量和光子的剂量转换因子来确定的。
（7）将模型中辐射和剂量的分布叠加在原始医学图像上显示出来。计算ROIs和目标区域的最小值、最大值和平均值。确定每个ROI的剂量体积直方图(DVH)。
（8）测试不同的中子束方向，以确定最佳的治疗方案。然后通过比较，确定合适的辐照条件。
图3显示了使用TPS的BNCT的治疗计划的流程。
BNCT的TPS工作流程与其他传统的放射治疗如x射线治疗和粒子放射治疗的TPS类似。然而，BNCT的TPSs与传统放疗的TPSs的主要区别如下:
（1）对中子和光子的粒子输运计算一般采用蒙特卡罗方法。近年来，蒙特卡罗剂量计算方法也被应用到传统的放射治疗，如x射线治疗和质子放射治疗的TPSs中，以获得更准确的剂量计算结果。常规放射治疗TPSs中的蒙特卡罗方法已被专门用于追踪分散在材料中的单个粒子路径，并简化为能够在合理的短时间内进行剂量估计，适用于常规的治疗计划工作。因此，这种方法被称为“简化蒙特卡罗方法”。另一方面，对于BNCT中的TPSs，由于中子的行为是多样和复杂的，而且二次辐射引起的剂量也必须考虑在内，所以一般采用基于常规蒙特卡罗的剂量计算方法。常规的蒙特卡罗方法也被称为“全蒙特卡罗法”，与“简化蒙特卡罗法”相反。“蒙特卡罗法”在本文中指“全蒙特卡罗法”。
（2）由于蒙特卡罗计算的需要，BNCT的粒子输运计算时间可能比常规放射治疗的粒子输运计算时间要长。
（3）必须估计中子与硼化合物在细胞内的反应所产生的剂量。每个器官和组织中硼-10的浓度不同，其生物学效应也不同。
目前BNCT的TPSs仅为正向规划系统。因此，在治疗计划中，必须在各种照射条件下进行多次计算。通过多次计算，医生选择其中最有效的照射条件并应用于实际的治疗。尽管有人提出BNCT逆规划系统的基本原理，但还没有实际应用。
为了实施上述一系列的治疗计划步骤，BNCT的TPS所需的主要的基本功能如下：
（1）加载CT和MRI医学影像的功能。图像格式通常为DICOM；
（2）每张医学图像的目标区域和ROIs的轮廓；
（3）根据医学图像为患者建立3D模型，包括目标体积和ROIs的自定义；
（4）用患者的3D模型选择中子束条件。
（5）把三维模型转换到计算模型。在现有的系统中，采用体素模型进行计算；
（6）用该模型进行了模型输运计算。在BNCT剂量学中，需要计算中子和光子的输运，中子和光子的粒子传输计算通常是由蒙特卡罗算法确定的。由于蒙特卡罗代码对粒子传输计算具有多用途的应用，因此需要一个代码的接口功能。需要进行体素计算的输入数据的格式需要与代码中的格式匹配。
（7）用体素模型对原始医学图像的每个像素插值计算结果；
（8）对插值计算结果进行剂量分析并可视化结果，如CT图像中的DVH和2D分布。
基于反应型的BNCT的TPS
为了在世界范围内开展基于反应型的BNCT设备的临床研究，已经开发了一些用于BNCT的TPSs。表4列出了在基于反应型的BNCT的实际临床实验中使用的主要TPSs。表中还列出了日本正在开发的用于基于加速器的BNCT设备的新型TPSs。
这些TPSs是非商业性的，已经被一些与BNCT有关的研究机构和大学的核工程小型专家团队开发为BNCT的支持工具。第一代TPSs是1980-1990年在美国研究出来的。在这期间，建立了一些能够产生超热中子束的BNCT设备。超热中子束辐照的实现，使较深目标的辐照成为可能。以往的带超热中子束的BNCT，照射场的剂量由放置在病人照射场内的金箔等探测器测量得到。然而，在使用超热中子束的BNCT中，不可能直接测量体内较深处的剂量，因为探测器不能放置在体内。因此，一种能够估计辐射场中所有区域的剂量，包括体内的剂量的TPS是必要的。
如表4所示，研制了四种用于反应型BNCT的TPSs，并进行了实际应用。首先是MIT在1990年开发的“NCT计划”。这个系统是有哈佛和MIT合作开发的。在蒙特卡罗传输计算中，这个系统应用了MCNP。在粒子输运计算中，NCTPlan从患者CT图像构建的3D模型中创建了一个由1x1x1cm3体素细胞组成的体素计算模型。NCTPlan已在MITR进行的BNCT临床试验中应用于治疗计划工作。阿根廷的CNEA BNCT组还采用NCTPlan在CNEA的RA6反应堆进行了BNCT的临床研究。
SETA是有INEEL和蒙大拿州立大学在1999年合作开发的。SERA已经被应用于许多BNCT设备中，如京都大学研究反应堆研究所(KURRI)，芬兰赫尔辛基大学医院和瑞典的斯图兹威克。SERA仍然被用于在KURRI进行的临床试验。因此，该系统有数百个临床病例的治疗计划的跟踪记录。SERA的计算模型中体素细胞的大小可以任意选择，不依赖于基于CT图像建立的原患者模型的微小分辨率。因此，虽然与NCTPlan相同的1×1×1 cm3大小最常用于临床，但用户可以根据不同条件设置合适的大小进行剂量估算。
在日本，JAEA计算剂量测定系统由日本原子能机构研发，为了实现BNCT的临床试验，在研究堆上安装了医疗设备NO.4(JRR-4)。JRR-4的临床试验开始于2001年，涉及JCDS的治疗计划，它被用于大约100个案例的治疗计划，在2011年反应堆关闭之前一直在运行。
JCDS的第一个版本使用MCNP作为蒙特卡罗剂量计算引擎。体素细胞的体素大小可以从8mm3，125mm3，1cm3中选择。在临床应用中，为了获得更准确的剂量计算结果，计算模型通常使用8 mm3的体素细胞。因此，JCDS的计算精度有望优于其他系统。但是，计算时间可能比其他系统要长。此后，除了MCNP之外，JCDS在21世纪中期得到了改进，可以使用PHITS代码进行粒子输运计算。在这个改进过程中，JCDS的第二个版本能够使用由基于像素的体素单元组成的非常精确的体素模型进行计算。
THORplan由*清华大学BNCT研究组开发，为了在大学里安装的THOR反应堆里进行临床试验。该系统也采用了MCNP作为蒙特卡罗剂量计算引擎。系统中计算模型的体素细胞尺寸为5×5×5 mm3(125 mm3)。自2010年以来，THOR反应堆已经对THORplan进行了头颈癌复发的临床试验。
上述传统的TPSs在当时被开发为基于反应物的BNCT的研究工具。此外，该系统具有最基本和最小的功能，可以执行BNCT的治疗计划。然而，日本在2014年修订了与药品和医疗器械相关的法律，对TPS的规定也发生了变化。在新的《药品管理法》中，任何采用先进医疗保健或健康保险的放射治疗系统都必须获得药物批准。在日本，许多基于加速器的BNCT治疗设备已经在开发中，并有望申请药物批准。因此，预计在不久的将来，BNCT将与先进的医疗保健或健康保险一起进行。因此制定新的TPSs是非常有必要的，以响应基于加速器的BNCT，并获得药物批准。在这种背景下，筑波大学正在开发一种新的基于蒙特卡罗的多模态TPS(开发代码:TsukubaPlan)基于JCDS的基础技术。筑波计划应用了PHITS作为蒙特卡罗传输码，它的应用使产生于中子、光子以及质子和重离子的反应的剂量得到确定。因此，筑波计划允许计算BNCT、粒子放射治疗及x线治疗的剂量学。目前，正在对该系统的剂量估计进行验证。
此外，住友重工股份有限公司正在开发一种新的TPS，名为“SACRA Planning”，适用于该公司生产的一种以回旋为基础的BNCT设备。SACRA计划的蒙特卡罗传输发也应用了PHITS。SACRA计划的用户界面正在与RaySearch实验室(RaySearch)合作开发，RaySearch实验室是x射线治疗的TPSs最著名的制造商之一。中子治疗公司(NTI)，是一家以加速器为基础的BNCT治疗设备的风险公司，也在与RaySearch合作，为BNCT开发一种新的TPS。风险公司CICS也在开发原始的TPSs，以实现其设备的治疗。
患者的体位和监测
在现代外照射治疗中，患者的设置精度、治疗间的位置再现性、治疗内的位置维持是影响治疗效果的重要因素。为了实施基于TPS剂量评价的放射治疗，需要利用TPS的高度精确计算进行剂量评价，并利用初步获得的CT图像尽可能多地再现患者的体位。此外，在光束照射时保持相同的身体姿势也是必要的。在不包括BNCT的放射治疗中，患者直接躺在治疗床上，与CT成像时相同。也就是说，旋转门可以从任何角度照射，病人的负担是有限的。但是，在目前的状态下中子束被限制在一个固定的辐照口进行辐照。因此，有必要进行
设置，同时相对于中子束改变病人的身体轴和姿势。此外，在BNCT的情况下，为了尽可能缩短辐照时间，需要将受影响的部分设置在靠近光束端口的位置。此外，从避免辐射暴露到患者的照射靶区外的角度来看，由于从射束口发出的中子发散较大，有必要尽可能地使患者固定在射束口附近。由于射束口的周围有一堵屏蔽墙，以防止中子和光子等辐射从射束上游泄漏，病人的身体和墙壁可能会根据病人的姿势相互接触。与其他放射疗法相比，这些困难只存在于BNCT治疗的设置中。
BNCT治疗时病人的体位
患者体位是一个不可或缺的过程，以实现患者的个人优化剂量分布也就是通过TPS预先评估。已经发表了几篇关于BNCT患者设置技术的论文。
Wielopolski等，报道了一种病人体位和固定技术，该技术在布鲁克海文医学研究反应堆对多发性胶质母细胞瘤进行了详细的BNCT检查。他们方法的特点总结如下：
（1）使用一个模拟病人治疗定位的模型房并固定，为最终的BNCT治疗定位放置标记；
（2）使用便携式立体定向框架提供关键参考点，以确定辐照光束中心光束轴的入口点和相对于这些点计算出的患者定位坐标；
（3）使用患者支持设备，如桌子和椅子，以确保舒适在BNCT治疗期间。
Palmer等，详细介绍了在Harvard-MIT进行BNCT治疗时患者定位的步骤，总结如下：
（1）使用Vac-Lok靠垫和安全带；
（2）用水质体热塑性塑料网固定头部
（3）使用由foamcore广告板材料制成的个性化模板来建立病人相对于光束轴的准确定位；
Kumada等，报道了一个日本原子能机构的BNCT治疗(JAEA) 病人设置程序，具有以下特点：
（1）使用一个病人设置模拟器系统配备了一个多方向激光指向系统；
（2）使用TPS提供患者头部表面的三维位置数据；
（3）使用三维数字化仪在辐照室进行测量，以确定实际的头部位置固定在理想坐标；
Kiger等人报道了一种定位技术，该技术使用3D数字化仪来确定患者头部的正确射束入口点。他们的结论是，与传统的方法相比，通过结合在病人身上标记的参考点和3D数字化仪来确定光束进入点的方法，病人的定位提供了显著的改进。
Auterinen等人在FiR-1 BNCT设施中介绍了使用另一种方法的患者定位。 也就是说，为了使患者在照射口附近更容易定位，在光束孔周围建造了肩部凹槽。他们还评估了在存在或不存在肩部凹陷时对身体的暴露剂量。他们的结论是，根据蒙特卡罗法计算出的由于肩部凹陷而增加的人体暴露剂量是可以接受的。
监测病人在治疗期间的活动
几乎所有的BNCT治疗都是单独进行的。因此，每部分的照射时间自然比其他放疗方
式要长。在BNCT治疗期间，病人可能在射线照射过程中发生移位。有几篇论文报道了在BNCT过程中病人位置的改变对剂量的影响。
Wielopolski等人报告了关于BNCT治疗剂量对患者位置位移敏感性的评估结果。他们模拟了病人在侧方0.5、1.0和2.0 cm位置上的位移，并评估了头部与光束准直器表面之间的距离发生类似情况的情况。他们的模拟结果显示，与侧向驱替相比，侧向驱替在离港方向有较大的剂量变化。
Takada等人利用JRR-4中子束模拟了患者位置位移小于1cm对剂量的影响。将患者位置的假设位移横向设置为1.5-9.0 mm，横向设置为1.0-9.0 mm(气隙)。在位置固定不充分或照射时间较长的情况下，可假设患者位置移位数毫米。根据他们的模拟结果，当侧向位移为9 mm时，剂量偏差约为2%。另一方面，在他们模拟远离光束端口的方向时，在9毫米范围内观察到大约10%的剂量偏差。
一般来说，当病人的位置发生位移时，对剂量的影响，对于准直良好的光束来说是至关重要的。用于BNCT的中子束的准直度不如常规放疗(如x射线治疗)的准直度好。此外，辐射的超热中子在患者体内迅速减速，并以热中子的形式向四面八方扩散。因此，中子被广泛地照射在辐照部位周围。然而，从这两个结果，可以认为，病人在离光束口一个方向上的位移影响BNCT的剂量。
假设患者位置的改变对剂量的影响也随着BNCT束散度和照射部位的不同而变化。理想情况下，在BNCT治疗过程中，患者体位的位移应该被实时监控并立即体现在剂量分布的计算上。虽然实现这一目标存在一些困难，但它被认为是在BNCT治疗中实现更高精度辐照的一个重要过程。