inter-organ networks 1 | 大鼠性前庭综合征的研究

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• 作者：炼丹兄Y Chen

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这一片文章没看，感觉年代有点久远，但是似乎是类似研究的鼻祖。

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2020年的这个文章是全身器官代谢，但是更偏向于生化领域。

使用的数据：

1. 针对20个器官、6种性别器官、6种血细胞类型和13种生物流体隔室的数据。
2. 人体代谢重建（Recon 3D）和一致的流量子网络（Recon 3*）。
3. 器官特异性信息，来源于文献、蛋白质组数据、器官连接性和已发表的器官重建。
4. 生物流体信息，包括代谢组数据和穿过血脑屏障的代谢物。
5. 生理数据，包括饮食信息、微生物产生的代谢物、器官重量和其他生理数据

采用的建模方法是：

1. 生化反应列表的转换：将生化反应列表转化为可计算的数学矩阵格式（S矩阵），其中列对应反应（变量），行对应代谢物。如果一个代谢物在某个反应中参与，那么该代谢物的化学计量系数将被输入到相应的单元格中。因此，每一行代表了一个给定代谢物的质量平衡方程式。
2. 生理参数的结合：将生理数据和代谢组数据结合到模型中，这包括对每个全身代谢（WBM）重建施加15个生理参数的限制。例如，考虑到在血管内灌注良好的器官中，代谢物的运输是以体积流而非扩散为主。
3. 生理和化学计量学限制的建模（PSCM） ：在WBM模型的反应中，大约12.5%的反应有限制条件，导致稳态解空间显著减小。这种基于约束的建模被称为生理和化学计量学限制建模（PSCM），作者提供了PSCM工具箱和MATLAB脚本，以实现所有模拟的可复制性。这些受生理限制的全身代谢模型能够预测器官代谢的必需性、已知的遗传代谢疾病的生物标志物和器官间的代谢循环。

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上面都是并非在图像方法上研究功能关联。成像方法主要用于研究与大脑功能障碍相关的功能性相互作用。诸如痴呆症等大脑疾病，其起源及相关的功能障碍并不在特定区域，而是在一个相互连接的区域网络中。

这篇论文《大鼠前庭补偿过程中的整体大脑代谢连通性研究》探讨了大鼠内耳单侧损伤导致的急性前庭综合征，以及随后大脑通过适应性塑性在数天至数周内进行的补偿。这一过程称为中枢前庭补偿，涉及细胞和网络层面的多种功能和结构机制。研究使用顺序18F-FDG-PET基于统计和图论分析，以揭示大鼠单侧迷路切除术（UL）前后1、3、7和15天的代谢连通性变化。通过Pearson相关性分析，确定大脑区域间葡萄糖代谢的变化，发现代谢连通性与行为恢复的动态变化相一致。研究还对代谢连接进行图论分析，揭示了大脑中涉及脑干-小脑和丘脑皮层前庭网络以及皮层感觉运动网络的大脑区域之间的连通性增加。研究结果表明，大脑网络在皮质和皮层下水平以及两个半球中迅速重组，可能表明对前庭损失的初始功能替代，以及随后的感觉运动网络的重新校准和重组。

数据量是：17只大鼠

行为评分（这是针对内耳单侧损伤特别设计的评分体系）：

1. 眼震（Nystagmus） ：通过视觉观察评估。自发性眼震的强度用6-10分来评分，每增加60次/分钟（bpm）得1分。如果在静止状态下没有自发性眼震，轻触动物后观察到的眼震则用1-5分来评分，每增加60 bpm得1分。
2. 头部倾斜（Head Roll Tilt） ：评估头部的倾斜角度。
3. 姿势不对称（Postural Asymmetry） ：评估动物的姿势是否有不对称现象。例如，自发性滚动得10分；通过轻触或气流引起的滚动得9分。
4. 尾部抬高测试（Elevation Tail Test） ：通过尾部抬高测试检查对感觉性躯体感觉输入的姿势控制。动物被从尾根处抬起，通过估计身体旋转角度来评分，超过360度得10分，180-360度得8分，小于180度得6分，没有相关旋转得0分。
5. 运动持续时间和平均速度：在开放场地中测试运动行为，并通过自动视频追踪系统（EthoVision System，Noldus，荷兰）记录。动物在开放场地中*移动10分钟，记录鼻子、身体中心和尾部的位置。评估平均运动速度和运动持续时间。

对于数据的处理有以下的步骤：

1. 数据重建：使用有序子集期望最大化（OSEM-3D）算法，结合散射和衰减校正（由西门子健康医疗系统提供），重建了发射记录，生成了128×128×159的图像矩阵。重建图像的体素尺寸为0.78×0.78×0.80 mm³。重建图像中的放射性分布被用作区域脑葡萄糖代谢（rCGM）的替代指标。
2. 预处理：对收集到的18F-FDG-PET图像进行裁剪、配准和分割。这些图像分别在单侧迷路切除术（UL）前以及术后第1、3、7和15天获取。
3. 图像分析：使用PMOD医学图像分析软件在W.Schiffer大鼠脑图谱空间中进行了基于模板的刚性配准。应用了0.8 mm全高半峰宽（FWHM）的各向同性高斯滤波器和全脑标准化，以实现所有图像之间的可比性。然后将图像分割成57个脑区域。使用PyRadiomics Python包从每个脑区域提取平均标准化活动值。

此外，文章中采用的统计分析方法是：单变量体素级统计分析。，以揭示区域脑葡萄糖代谢（rCGM）的变化。这项分析显示，在UL后，受损侧的rCGM相对减少，而对侧的rCGM在前庭和边缘网络中增加，在双侧小脑和感觉运动网络中也有所增加。对代谢连接的量化分析显示，从基线到UL后第3天，代谢连接显著增加（横跨两半球：增加2倍；受损侧：增加3倍；对侧：增加12倍），并在UL后第15天逐渐减少，这与前庭症状的动态变化相一致。

这一分析使用了SPM软件（伦敦大学学院认知神经学系）中的t检验方法，得到的t统计值被标准化，产生了z值图像。每个脑区域的平均z值根据相应的体素计算得出

图论分析部分只有：使用NetworkX Python包，基于相关性数据，创建了图论结构，用于分析独立连接的网络。在这种上下文中，节点代表脑区域，边代表确定的连接。通过这种方式，相关性数据被编译成图网络，具有独特的数学属性。对所有网络计算中心节点，其中网络的中心节点是与其他节点连接最多的节点

我对于分析和建模似乎有误解之前，图论分析最简单的不需要建模，只需要分析得到的图就行了。此外，python做图看来不会好看到哪里去。

这篇文章最后一个问题就是之前提到的统计。t统计值为什么转换为z值。t统计值是通过比较两组数据（例如，实验条件下和基线条件下的大脑活动数据）的平均值差异相对于这些数据的变异度（标准误差）来计算的。这个值可以告诉我们两组数据之间的平均差异是否显著。

具体的计算公式如下：

为什么z统计值 z值是在整个图像上进行z值归一化。最后，这些z值被用来生成整个大脑的z值图像。在这张图像中，每个体素的亮度或颜色强度表示其z值的大小，从而可视化整个大脑中的活动差异。比方说在术后3天，这个z值可能在某一个地方亮，然后再15天后，另外一个地方亮。说明相对代谢活跃的地区发生了变化。

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同样是17个老鼠的数据，还是上面那个人做的研究。

这项研究使用的数据来自两项之前的研究，这些研究调查了大鼠在单侧迷路切除术（UL）后前庭补偿的时间进程。数据包括在手术前（基线）以及手术后第1天、第3天、第7天和第15天共五个时间点的正电子发射断层扫描（PET）测量结果。这些时间点被定义为五个不同的类别。

每个时间点都有17只成功成像的大鼠。实验程序、协议和环境在所有测量中保持一致，并且只使用了没有特定药物治疗的动物。任何因为示踪剂应用不正确、大鼠放置不当或图像有瑕疵的测量结果都被排除。

研究中的分类是基于通过皮尔逊相关性确定分割脑区域之间摄取值的连通性模式。通过将大鼠的PET摄取模式与定义的类别中的连通性模式进行匹配来进行分类。这种创新方法允许基于代谢连通性模式对单个个体进行分类，这在基于PET成像数据理解和诊断神经系统疾病方面可能具有重要意义。

作者的分类类别是：单侧迷路切除术（UL）前、以及术后第1、3、7和15天。共计5类。分类过程涉及到确定不同类别的连通性模式，这是通过皮尔逊相关性分析在基于图谱的分割脑区域之间的摄取值来完成的。这一部分具体可以看第三个文献，也就是这个文章的之前工作。

这篇文章用的方法是线性函数的拟合。具体来说是对大脑归一化活动进行线性函数的拟合。对于57个脑区两两进行相关性分析。当pearson’s correlation大于设定额阈值的时候，才进行线性拟合分析。

这里有趣的地方在于，作者用线性分析来量化差异。因为相关性是需要多个样本进行分析，没法提供分类的依据。而有了拟合函数，则可以考虑实现“预测”的效果。

作者使用了线性最小二乘法，还是用了对数据异常值更鲁棒的Sen斜率估计其和Siegel斜率估计器。同时对比了随即分类和机器学习分类方法，说Siegel斜率估计法分类的效果更好。

• Least Squares：最常见线性回归拟合方方法，旨在最小化误差的平方和。计算一条直线，使得所有数据点到这条直线的垂直距离的平方和最小。LS对异常值特别敏感，异常值会显著影响回归线
• Sen's Slope Estimator：Sen是非参数方法，计算所有可能的两点对之间的斜率的中位数来估计整体斜率。对异常值有较强鲁棒性因为中位数收到异常值影响较小；
• Siegel's Repeated Median Estimator:重复中位数估计其是非参数方阿飞。计算每个数据点和所有其他点的斜率中位数，然后再去这些中位数的中位数来确定整体斜率。